AVANCES EN CHOQUE CIRCULATORIO EN PERROS

                  

“Si la historia médica continua repitiéndose, los descubrimientos biomédicos que hoy se ven como de ciencia- ficción, en el futuro serán el estándar de la práctica clínica”

Introducción:

Hablar de choque es un tema obligado en los cursos de medicina interna o de urgencias, debido a que los médicos de perros y gatos atienden pacientes con  hipovolemia, con gasto cardiaco bajo o sepsis que pueden llevar al animal a un estado de choque, el que tendrá como problema principal la baja perfusión a los tejidos,  que desencadenará en el organismo una cascada de mecanismos compensatorios y descompensatorios de origen nervioso, humoral e inmunológico que si no se manejan en forma lógica y oportuna tendrán como consecuencia la muerte de la mascota. Para que los médicos podamos tener una intervención más efectiva en el manejo del choque es necesario entender los últimos avances en la fisiopatología de éste, sobre todo en lo que se refiere al fenómeno isquemia-reperfusión y los diferentes mediadores de la respuesta biológica en sepsis, lo que esta permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos.

¿Qué es el Choque?

Es un estado de severa disfunción hemodinámica y metabólica que se caracteriza por una reducción en la perfusión a los tejidos, lo que produce un desbalance en la liberación (DO2) y consumo (VO2) de oxígeno en los tejidos, con la disminución en la producción de energía celular que lleva a la muerte celular, falla orgánica múltiple y muerte del paciente.

¿Cómo se clasifica el choque?

Son muchas las causas que pueden llevar a un animal a entrar en estado de choque, para entender mejor bajo que mecanismos fisiológicos se da el choque, éste se ha clasificado en:
*Hipovolémico: asociado a una disminución del volumen circulante, ej. Hemorragias, deshidratación severa, perdida del plasma, etc.
*Cardiogénico: asociado a un gasto cardiaco bajo. Ej. Falla cardiaca, arritmias y drogas.
*Distributivo: asociado a perdida del tono vasomotor (vasodilatación) Ej. Sepsis, endotoxemia, etc.

¿Cuál es la fisiopatología del choque?

El problema principal en el estado de choque es la hipoperfusión a los tejidos, lo que altera el balance entre la liberación de oxígeno y el consumo de oxígeno. El organismo ante este desequilibrio pone andar mecanismos compensatorios neurohumorales ( sistema RAA, catecolaminas, vasopresina, etc.) para aumentar la presión sanguínea y el gasto cardiaco, desafortunadamente esto tiene un precio que pagar que es la vasoconstricción periférica sostenida (excepto en sepsis donde hay vasodilatación) que trae como consecuencia la isquemia a los tejidos.

¿Qué consecuencias trae la isquemia a los tejidos?

 

¿Cómo se producen los radicales libres derivados del oxígeno (oxiradicales) ?

Los oxiradicales pueden originarse a través de la oxidación de catecolaminas, oxidación mitocondrial, cascada del ácido araquidónico, neutrófilos activados y el sistema Xantin Oxidasa (principal fuente). Durante la isquemia el ATP es degradado a AMP, adenosin, inosin y finalmente hipoxantina. Al disminuir el ATP se alteran las bombas dependientes de energía en membranas ingresando calcio que con proteasas activa la enzima Xantin Deshidrogenasa a Xantin Oxidasa. Durante la reperfusión (restablecimiento del flujo sanguíneo) el oxígeno reacciona con la hipoxantina acumulada a través de la enzima XO formando xantina, ácido úrico y anión superóxido, el cual tiene la capacidad de reaccionar con el hierro a través de la reacción de Haber- Weiss o de Fenton para formar radicales peróxido de hidrógeno e hidroxilo que son mas dañinos que el superóxido. Los oxiradicales pueden actuar en reacciones en cadena (extrayendo átomos de oxígeno a moléculas estables) para producir mas radicales. Los oxiradicales dañan a los tejidos al alterar las proteínas estructurales, sistemas enzimáticos, dañando al DNA celular y componentes lipídicos (peroxidación lipídica) de membranas celulares y lisosomales. Actualmente se considera que los oxiradicales intervienen en la falla renal, necrosis hepática y gastrointestinal, pancreatitis, arritmias cardiacas y muerte cerebral durante el choque.

¿Cuál es la relación entre óxido nítrico y choque séptico?
En humanos la principal causa de muerte en las unidades de cuidado intensivo es la sepsis. La mortalidad en pacientes con choque séptico es del 50%. En perros y gatos la prevalencia de choque séptico no esta documentada, pero puede ser similar. El choque séptico se caracteriza presentar un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), hipotensión con vasodilatación sistémica resistente a vasopresores y líquidos, y desarrollo de hipoperfusión con el Síndrome de Disfunción Orgánica Múltiple (MODS). La falla orgánica en sepsis es provocada por una combinación de citotoxicidad directa y una inadecuada liberación o consumo de oxígeno y nutrientes a nivel local. En sepsis se activan cascadas auto amplificantes de mediadores y citocinas pro y antiinflamatorias, incluyendo substancias vasoactivas como prostaglandinas, endotelinas, leucotrienos, tromboxanos y óxido nítrico. De todos estos el que esta recibiendo mas atención ya que es el mediador de la excesiva vasodilatación vista en el choque séptico es el óxido nítrico (NO) ya que se ha encontrado que la inhibición de esta molécula mejora la falta de respuesta a vasopresores e incrementa la presión sanguínea al disminuir la vasodilatación sostenida.

¿Qué es el óxido nítrico?

El NO es un radical en forma de gas con un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno. A mediados de la década de los 80´s había menos de una docena de artículos del efecto del NO en los mamíferos, debido a que sólo se le consideraba un polulante ambiental. En 1980 Furchgott y Zadwasdky descubren que las células endoteliales producen un factor que causa la relajación del músculo liso adyacente y lo denominan como Factor Relajante Derivado del Endotelio (FRDE). En 1987 Palmer da evidencias que el FRDE es el NO. En 1998 se le otorga el Premio Nóbel en Medicina y Fisiología al doctor Furchgott y colaboradores por sus estudios en el NO y sus efectos sobre la vasodilatación. Actualmente hay mas de 15,000 artículos del efecto del NO. ¿Porqué tanto interés?.

¿Cómo se sintetiza el óxido nítrico?

El NO es sintetizado a partir del nitrógeno guanidino del aminoácido L-arginina a través de una familia de enzimas llamadas óxido nítrico sintetasas (NOS) resultando en NO y citrulina. Las NOS se encuentran como 3 isoformas en el organismo.
A)NOS constitutivas: son dependientes del calcio y calmodulin para su activación y se localizan en endotelios (NOSe), y en algunas neuronas (NOSn). Las NOS constitutivas tienen efectos inmediatos y benéficos  como es el control de la resistencia vascular, flujo sanguíneo, presión sanguínea, control de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral, etc.
B)NOS inducible. (NOSi) Es independiente del calcio, tiene efectos en horas a días y se localiza principalmente en macrófagos y células inflamatorias. Cuando es producida en condiciones fisiológicas tiene efectos antibacterianos, pero cuando es producida en forma exagerada por la estimulación de lipopolisacaridos bacterianos, FNT o interleucinas en sepsis tiende a ser dañino para el organismo al producir vasodilatación sostenida.

¿Cómo actúa el óxido nítrico sobre los vasos sanguíneos?

En sepsis el NO es liberado por las células endoteliales y macrófagos al ser estimulados por los lipopolisacaridos bacterianos. El NO migra del endotelio a las células del músculo liso vascular donde se activa la forma citosólica de la enzima Guanosino trifosfato a Guanosino Monofosfato cíclico (GMPc). El GMPc es un potente relajante del músculo liso vascular (vasodilatador), también decrece la disponibilidad de calcio intracelular del miocito, además disminuye la sensibilidad contráctil al calcio, también puede causar vasodilatación por activación de los canales de potasio con hiperpolarización de la membrana celular.

¿Cómo afecta a la perfusión tisular el óxido nítrico fisiológico?

A pesar de la disminución de la resistencia vascular sistémica (vasodilatación) global en el choque séptico, también ocurre vasoconstricción focal principalmente en circulación mesentérica, pulmonar y renal. En cada uno de estos lechos vasculares el No juega un papel importante en mantener la perfusión tisular durante la sepsis, al contrabalancear las influencias vasoconstrictoras (AT II, endotelina y tromboxanos) inducidas en la sepsis.

¿Cómo afecta el óxido nítrico al aparato gastrointestinal?

La mucosa intestinal es muy vulnerable al daño isquémico durante la hipoperfusión, ya que el 90% de la enzima Xantin Oxidasa se encuentra en el intestino, además durante la endotoxemia disminuye la densidad de capilares prefundidos en la mucosa intestinal, así la inhibición no selectiva de las NOS puede agravar la hipoperfusión llevando a un mayor daño isquémico hepático e intestinal permitiendo la traslocación bacteriana al estar dañada la barrera mucosal intestinal y el sistema retículo endotelial hepático, llevando así al SIRS y MODS.

¿Cómo afecta el óxido nítrico a la circulación pulmonar?

A diferencia de la circulación sistémica la endotoxemia no provoca vasodilatación sostenida, por lo que puede haber una hipertensión pulmonar  en contraste con la hipotensión sistémica, esta vasoconstricción es mediada por la endotelina y tromboxanos, por lo que la inhibición del NO puede empeorar la hipertensión disminuyendo el gasto cardiaco. Esto puede ser revertido con la administración de NO inhalado o bien con antagonistas de endotelina y tromboxanos.

¿Cómo afecta el óxido nítrico a la circulación renal?

Las 3 isoformas de NOS se expresan en el riñón, el principal sitio de formación de NOSn es la mácula densa, nervios renales, epitelio y vasos sanguíneos. Su efecto en riñón consiste en contrarrestar los efectos vasoconstrictores del feedback tubuloglomerular sobre la arteriola aferente. La NOSe se expresa en capilares glomerulares arteriolas aferentes , eferentes y en endotelio renovascular. Durante la vasoconstricción por AT II se sintetiza sólo NO en arteriola aferente. La NOSi en riñón se expresa constitutivamente en segmento distal del túbulo proximal, asa gruesa ascendente de Henle, ductos colectores. Su papel fisiológico involucra el mantenimiento del balance de sodio homeostasis de la volemia. En sepsis la expresión de NOSi es incrementada.

¿Cuál es el efecto del óxido nítrico sobre la coagulación?

El NO inhibe la adhesión de leucocitos y plaquetas al endotelio vascular, además de tener actividad trombolítica y fibrinolítica.

¿Cuál es la relación del óxido nítrico y los oxiradicales en choque séptico?

El NO al ser un radical tiene capacidad de reaccionar con los oxiradicales para potencializar los daños producidos por estos durante el fenómeno de isquemia reperfusión. El NO reacciona con el anión superóxido para producir peroxinitritos y radicales hidroxilo, también puede reaccionar con el hierro para producir mas oxiradicales. Tanto los oxiradicales como el NO están implicados en el daño oxidativo neurológico producido por los neurotransmisores de tipo excitatorio (Glutamato, Aspartato y ácido quinolínico).

¿Cómo se desarrolla el SIRS y MODS ?

        La activación de células inmunoinflamatorias por lipopolisacaridos es el evento principal que inicia la cascada de inflamación sistémica del choque séptico, sin embargo las bacterias Gram (+), otros agentes infecciosos y agentes no infecciosos pueden iniciar también el SIRS. Los mediadores iniciales en respuesta a los lipopolisacaridos son: Factor de Necrosis Tumoral (FTN), las Interleucinas (Il) 1,6 y8 y el Factor Activador de Plaquetas (FAP), los mediadores secundarios liberados en respuesta a la activación inicial, son las ciclooxigenasas (prostaglandinas, tromboxanos )y lipooxigenasas (leucotrienos) y otras citocinas. Estos mediadores interactúan con los neutrófilos y el endotelio vascular para inducir la adhesión y migración de neutrófilos con la subsecuente liberación de oxiradicales, óxido nítrico, activación de la cascada del complemento,  activación y agregación de plaquetas, llevando a SIRS y MODS y finalmente la muerte del animal.

¿Cuáles son los signos clínicos del SIRS?

Ligera a moderada depresión mental, pobre apetito, fiebre, hiperglicemia, leucopenia transitoria, leucocitosis con desviación a la izquierda con ligeros cambios tóxicos, vasodilatación manifestada por mucosas hiperémicas, TLLC acelerado, gasto cardiaco de normal o alto, presión venosa central y presión arterial de normal a bajo, taquicardia, taquipnea, hiperventilación, diarrea no hemorrágica, murmullos cardiacos, coagulación normal o hiperactiva, función orgánica normal o ligeramente impedida, aumento en enzimas hepáticas ( no específico) e hipoalbuminemia.

¿Cuáles son los signos clínicos de MODS?

Moderada a severa depresión mental, anorexia, temperatura subnormal, hipoglucemia,leucopenia con marcada desviación a la izquierda y neutrófilos tóxicos., Vasoconstricción manifestada por TLLC retardado, bajo gasto cardiaco, presión venosa central y presión arterial baja, taquicardia, oxígeno venoso alto, taquipnea, hiperventilación, diarrea hemorrágica, murmullo cardiaco, coagulación hiperactiva con petequias y sangrado, acidosis láctica o metabólica y moderada a severa disfunción orgánica (corazón, riñones, intestino, pulmones, etc.),moderado incremento de enzimas hepáticas e hipoalbuminemia.

¿Cómo manejar el choque?

La terapia de choque se basa en 3 puntos:
I).- Controlar o revertir la causa del choque (cuando es posible).
II).-Restaurar la perfusión a órganos, para proveer oxígeno adecuado a las necesidades del organismo, restaurando el volumen vascular, gasto cardiaco y presión arterial.
III)-Prevenir o manejar las complicaciones de la isquemia (IRA, coagulopatías, CID, SIRS, MODS, ARDS, acidosis metabólica, traslocación bacteriana, daño por reperfusión, etc.)

¿Qué líquidos utilizar?

 

¿Cuándo están indicados los simpaticomiméticos?

       Están indicados cuando la terapia de líquidos ha fallado en restaurar la perfusión a tejidos, calidad del pulso, presión sanguíneo arterial. La guía de la terapia simpaticomimética es manejar el gasto cardiaco y perfusión a tejidos, a la vez que se mantiene la presión arterial sin excesiva vasoconstricción o excesiva vasodilatación. Las drogas de elección son la Dobutamina 5-15 microgramos/kg/min IV a TIC (potente beta1 y beta2 agonista con menos efecto alfa) Dopamina 1-3 microg/kg/min IV a TIC aumenta la perfusión renal y visceral con algún soporte cardiovascular (agonista beta 1 y 2 , alfa 1 y 2 y dopaminergico 1 y 2 ).

¿Qué antibióticos utilizar?

En sepsis el 30-70% de la bacteremias son G (-), con el 25-50% son G(+) y el 10-30% son anaerobios. Las infecciones mixtas son del 10-50%. La recomendación es manejar un esquema de 2 o3 antibióticos para cubrir un amplio espectro. De los antibióticos mas recomendados están las fuoroquinolonas ya que aparte de su amplio espectro tiene efectos sobre la inhibición de ciertas interleucinas que tienes efectos dañinos en el proceso de sepsis.

¿Cómo manejar la acidosis metabólica?

Durante años se ha recomendado la utilización de bicarbonato de sodio para el manejo de la acidosis, pero se han identificado algunos problemas con su utilización como el de generar CO2, lo que puede producir hipercapnia si el paciente no está bien ventilado, puede producir acidosis cerebral paradójica y narcosis miocárdica. Actualmente como alternativas se están manejando:     

Trometamina (Tham E) el cual es un buffer orgánico que se une directamente con el ión hidrógeno. La porción no ionizada (30%) difunde libremente a la célula produciendo un efecto buffer intracelular mas rápido que el bicarbonato. Dosis déficit de bases x 0.4 x p.v.
Carbicarb: es una combinación equimolar de bicarbonato de sodio y  carbonato de sodio , produciendo menor cantidad de CO2 que el bicarbonato.
Tribonat: es una mezcla de Trometamina, bicarbonato, acetato y fosfato sin los efectos secundarios del bicarbonato.

¿Se deben o no de utilizar los glucocorticoides?

Actualmente su utilización continua en controversia, ya que no hay estudios bien estructurados que a nivel clínico mejoren la sobrevida  a largo plazo y sí están bien documentados sus efectos secundarios.
*Beneficios potenciales delos esteroides

      *Efectos dañinos potenciales

Si se decide a utilizar esteroides se recomienda los de rápida acción como el succinato sodico de metil prednisolona a dosis de 10-30mg/kg I. V.

¿Se recomiendan o no los antiinflamatorios no esteroidales?

Pueden ser útiles en choque séptico ya que pueden inhibir la liberación de citocinas, oxiradicales y disminuir la absorción de toxinas del tracto gastrointestinal así como evitar la agregación plaquetaria disminuyendo el riesgo de CID. El AINES que mas se maneja en veterinaria es la Meglumina de Flunixin a dosis de 0.5-1mg/kg 1 o 2 veces I.V. con el riesgo de ulceración y hemorragia gastrointestinal y de insuficiencia renal.

¿Cómo manejar los oxiradicales?

¿Se puede manipular la producción de óxido nítrico?

Actualmente se trabaja con fármacos que inhiben la producción de las NOS, como la L-Nitroarginina (L-NARG), Nitro-l-arginina metilester (LAME) y el N-Monometil arginina (I-NMMA), así también con precursores del NO como la L-arginina o con donadores del NO como el nitroprusiato sódico. Debido ha que hay diferentes isoformas de las NOS y que el NO dependiendo de su origen constitutivo o Inducible pueden tener efectos benéficos o dañinos. Actualmente ya se trabaja con diferentes isoformas de NOS como el 7-nitroindazole (7-NI), el AR-R 1747 y el etil-S-metil tiocitrulina que inhiben la NOSn y la canavamina, aminoguanidina y el S- metiltiourea que inhiben la NOSi. Muchos fármacos están en fase I o II de investigación, otros ya están en fase III o clínica como el 546C88 (N-Metil-L-arginina), el que sin embargo en 1999 se suspendió su estudio de fase clínica en humanos con sepsis debido a los efectos secundarios que se estaban presentando.

¿Qué nuevas terapias antiinflamatorias en choque séptico se están desarrollando?

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