FUTURO DE LAS DROGAS
ANTIINFLAMATORIAS NO ESTEROIDALES
FUTURE OF THE NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS
Resumen:
Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) son las drogas más utilizadas en el mundo. La aspirina fue el primer AINE desarrollado en 1897, a partir de los años setenta se desarrollaron cerca de 30 AINES buscando mayor potencia antiinflamatoria y menor daño ulcerativo al estómago. Los AINES inhiben la producción de prostaglandinas (PGs) , al inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX) . Se conocen dos tipos de COX la COX1 de tipo constitutivo y la COX2 de tipo inducible , postulándose que la inhibición de la COX1 provoca el daño gástrico, por lo que en el mercado ya existen inhibidores selectivos de COX2 (celecoxib, roficoxib, carprofen, etodolaco y meloxican) con menos daños gástricos que los AINES tradicionales, pero con dudas en su efecto cardiovascular , función renal y cicatrización de úlceras gástricas. Actualmente se desarrollan los AINES liberadores de óxido nítrico (NO-AINES), ya que el óxido nítrico tiene efectos gastroprotectores similares a las PGs , se espera que salgan al mercado en 2003 y 2004 el NO-Naproxen, NO-Aspirina, NO-Ketoprofen, NO-Ibuprofen y el S-NO-Diclofenac .
Palabras clave: AINES, ciclooxigenasa, óxido nítrico, úlcera gástrica, prostaglandinas.
Abstract:
Nonsteroidal anti-inflammatory (NSAIDs) they are the drugs more used in the world. The aspirin was the first NSAID developed in 1897. Starting from the years seventy were developed near 30 NSAIDs looking for bigger power anti-inflammatory and less gastrointestinal toxicity. The NSAIDs inhibits the prostaglandin (PGs) production when inhibiting the enzyme cyclooxigenase (COX). Two types of COX, the COX1 of type constitutive and the COX2 of type inducible are known, being postulated that the inhibition of the COX1 causes the gastric damage, for what in the market selective inhibitors of COX2 already exist (celecoxib, roficoxib, carprofen, etodolac and meloxican) with less gastric damage than the traditional NSAIDs, but with douts in its cardiovascular effects, renal function and scaring of gastric ulcers. At the moment they NSAIDs releasing of nitric oxide (NO-NSAIDs) is developed, since the nitric oxide has similar effects gastroprotection to the PGs, it is expected that they leave to the market in 2003 and 2004 the NO-Naproxen, NO-Aspirin, NO-Ketoprofen, NO-Ibuprofen and the S-NO-Diclofenac.
Words key: NSAIDs, cyclooxigenase, nitric oxide, gastric ulcer, prostaglandin
Introducción:
Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) son el grupo de drogas más utilizadas en el mundo. En medicina humana el mercado anual es de 20 billones de dólares al año(1,2). En veterinaria son cada vez más utilizados los AINES por los veterinarios debido al desarrollo de AINES con menos efectos secundarios, El uso extensivo de los AINES se debe a sus efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios (3,4,5). El ácido acetilsalicílico fue el primer AINES desarrollado hace más de un siglo, siendo utilizado actualmente para la prevención de infartos cardiacos en humanos(1,14). El principal inconveniente de la utilización de los AINES es la inhibición de las prostaglandinas gastroprotectoras . En humanos hasta un 20% de los pacientes tratados con AINES desarrollan úlceras en estómago o duodeno (2,3,5). El reto para la industria farmacéutica es desarrollar AINES con menos efectos adversos gastrointestinales. El objetivo del presente trabajo es revisar la literatura médica para entender la evolución que se ha tenido desde los AINES tradicionales (ácido acetilsalicílico, indometacina, etc.) a los AINES selectivos de la inhibición de la COX 2 (AINES/COX2) en humanos (Celecoxib y Roficoxib) y los de medicina veterinaria (Carprofen, Etodolaco y Meloxican). Así como describir los últimos adelantos en el desarrollo de los AINES liberadores de oxido nítrico “NO-AINES” (NO-Naproxen, NO-Aspirina, etc.).
Pasado de los AINES
Los antiguos egipcios y griegos utilizaban extractos del árbol de sauce para aliviar el dolor . En 1897 Félix Hoffman sintetiza el ácido acetilsalicílico. La aspirina fue promocionada por Bayer como una droga eficaz para la fiebre y el dolor que con nulos efectos ulcerativos (5,6). Hasta que Douthwaite y Lintott demostraron en 1938 que era gastroerosiva (5). En 1949 se sintetiza la fenilbutazona y en 1963 la indometacina. A partir de los años setenta se han desarrollado una gran cantidad de AINES buscando mayor potencia antiinflamatoria y menos efectos gástricos (5,6 ). En 1971 se descubre que los AINES trabajan inhibiendo la enzima COX, lo que previene la formación de prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TBX) de su precursor el ácido araquidónico. En 1982 John R. Vane gana el premio Nóbel de medicina por sus investigaciones del mecanismo de acción de la aspirina ( 6 ).
Toxicidad de los AINES
La barrera mucosal gástrica (BMG) depende en forma importante de las PGs que inhiben la secreción de ácido, promueven la secreción de moco y bicarbonato, aumentando el flujo sanguíneo mucosal gástrico y la renovación epitelial gástrica (1,2,7). El uso crónico de AINES compromete la BMG induciendo gastropatías ulcerativas por mecanismos locales y sistémicos. Los AINES inducen daño mucosal tópico directamente por entrampamiento iónico, y especies reactivas de oxígeno ( 1,7,22). Los efectos sistémicos de los AINES están mediados por la inhibición de la enzima COX y por lo tanto la inhibición de la síntesis de pgs. La enzima COX (COX1) fue aislada en 1976 y no fue hasta 1990 que se sugirió la posible existencia de dos diferentes isoenzimas de la COX. En 1992 la nueva isoenzima fue clonada de humanos y animales y se llamo COX2 (1,2,5 ). Bajo condiciones normales la COX1 es una enzima de tipo constitutivo presente en la mayoría de células y tejidos donde produce PGs importantes como el mantenimiento de la BMG y la regulación de flujo sanguíneo renal (1,2,5,6). La COX2 se considera una enzima de tipo inducible en respuesta a la inflamación y es responsable de la producción de PGs proinflamatorias.
En el tracto gastrointestinal la PGE2 y PGI2 son derivadas de la actividad de la COX1 y se relacionan con la protección de la mucosa gastrointestinal (1,2,3,16,17). En los riñones las PGs son sintetizadas principalmente en la médula renal, asa ascendente de henle y corteza renal. Las PGs renales influencian el flujo sanguíneo renal, reabsorción de agua y sodio, y liberación de renina , todas estas funciones dependen de la COX1 y COX2 (2,7,20). Los AINES tradicionales (Aspirina, naproxen, etc.) se consideran inhibidores no selectivos de las COX ya que inhiben tanto la COX1 como la COX2 y por lo tanto tienen actividad antiinflamatoria, inhiben la agregación plaquetaria y tienen el potencial de causar daños secundarios renales y gastrointestinales.
Presente de los AINES
Los AINES/COX2 que preservan la COX1, tienen menores efectos ulcerativos gástricos (2,5,6,8). En el mercado farmacéutico para humanos ya existen dos AINES/COX2 y se les conoce como “AINES COXIB” y son el celecoxib y roficoxib, los cuales ya han demostrado en un gran numero de estudios clínicos que tienen menores efectos ulcerativos en la mucosa gastrointestinal que los AINES tradicionales (1,2,3,8). En medicina veterinaria también se han encontrado menores daños ulcerativos cuando se utilizan los AINES /COX2 como el carprofen (Rimadyl), etodolaco (Etogesic) y meloxican (Metacan) (4,10,11,12). El meloxican tiene la ventaja de tener presentación inyectable para uso perioperatorio. El carprofen ya también ha sido evaluado en presentación subcutánea para uso perioperatorio, presentándose los trabajos en el Congreso Americano de Medicina Interna en 2001.Tanto el carprofen como el meloxican inyectados han demostrado disminuir la concentración alveolar mínima de agentes anestésicos inhalados (10,11,12).
Aunque los AINES/ COX2 han demostrado disminuir los riesgos de daño ulcerativo gástrico aun no son los AINES perfectos ya que conforme avanza su utilización clínica han aparecido efectos adversos como el daño hepático en el caso de carprofen, el que debido a su extensa utilización en 1998 fue la droga veterinaria con mas reportes de toxicidad en USA, ocupando el 33% de todos los reportes (13). En humanos se ha encontrado que los pacientes tratados con inhibidores selectivos de la COX2 se incrementa el riesgo de infarto cardiaco por trombosis en comparación a los pacientes tratados con AINES tradicionales ( 8,14,17). Los AINES/COX2 se ha postulado que pueden tener varios efectos indeseables, ya que investigaciones indican que ambas COX1 y COX2 contribuyen a los mecanismos de defensa mucosal gástrica (8,15,17,21). Cuando en mucosa gástrica normal se administra un inhibidor específico de COX1 no se produce ulceración gástrica, a pesar de suprimir casi totalmente las PGs. Cuando se administra un inhibidor de la COX2 tampoco hay lesiones, pero cuando a estos se les agrega un inhibidor de la COX1 los daños gástricos son severos, lo que ha llevado a concluir que la mucosa gástrica normal requiere de la inhibición simultanea de la COX1 y COX2 para romper la resistencia mucosal (16,21). Otro estudio encontró que los inhibidores selectivos de COX2 no dañan la mucosa gástrica normal o expuesta al ácido, sin embargo cuando la formación de oxido nítrico es suprimida, la inhibición específica de la COX2 induce daño gástrico severo (16,17). En otros estudios se ha encontrado que la isquemia reperfusión de la arteria gástrica se asocia con una alta regulación de la COX2 pero no de la COX1, encontrándose que los inhibidores específicos de la COX2 aumentan el daño gástrico por la isquemia reperfusión hasta 4 veces (16 ). También se ha encontrado que la COX 2 tiene funciones importantes en la cicatrización de ulceras gástricas por lo que el uso de inhibidores de COX2 retrasan la cicatrización de úlceras gástricas (15,16,17). En pacientes humanos tratados con inhibidores selectivos de la COX2 se ha encontrado que pierden la protección cardiaca a la trombosis en comparación de los pacientes tratados con AINES tradicionales como la aspirina (14,17,18 ).
Literatura citada
Literatura citada 1.-COX2 inhibitores. www.powerpak.com 2001
2.-Walsh, J.H.:NSAIDs of the 21st Century and their GI effects. www.postgrado.com 2001.
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4.- Mathews, K.: Perioperative use of nonsteroidal anti-inflammatory analgesics. WSVA Congress 2001.
5.-González, D.,F.,J: Evidencias científicas para la gastroprotección por AINE y esteroides. Revista Española de Reumatología. 27:1, 25-28. 2000.
6.-NSAIDs and COX-2 inhibitors.
www.webcampus.med.mcphu.edu/cme/medicine/nsaids.2001.
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13.- Rimadyl riesk-be aware. www.patmackay.com.whats new.
14.-Bing R.J.: Why do cyclooxigenase2 inhibitores cause cardiovascular events. J.Am.Coll.Card 39:3:521-2 2002.
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18.-The antiplatelet effects of novel hybrid nitric oxide/ nonsteroidal anti-inflammatory drugs. www.eurogendis.com.
19.-www.nicox.com.
20.-Breyer H: Cyclooxigenase-2 selective inhibitors and the kidney. Curr Opin Crit Care 7:6:393-400 2001.
21.-Tanaka A, et al: Up-regulation of cyclooxigenase-2 by inhibition of cyclooxigenase-1: a key to nonsteroidal anti-inflammatory drug-induce intestinal damage. J.Pharmcol.Exp.Ther 300:3: 754-61 2002. 22.-Brzozowsi T, et al: comparison of nitric oxide-releasing NSAID and vitamin C with classic NSAID in healing of chronic gastric ulcers; involvement of reactive oxygen species. Med Sci Monit 7:4:592-9 2001.
Nota: 148 referencias mas............ con el autor.
