HIPERADRENOCORTICISMO

“SÍNDROME DE CUSHING”

 

Introducción

        El hiperadrenocorticismo o “Síndrome de Cushing”fue descrito primero por Harvey Cushing en 1932 en humanos, también se ha diagnosticado  en gatos , aunque no es común, hurones, caballos y perros.  Este  síndrome se caracteriza por un exceso crónico de cortisol sérico, lo que va a provocar una serie de signos clínicos y anormalidades bioquímicas. El Cushing en el perro puede tener varios orígenes, pero su común denominador va a ser un exceso crónico de cortisol sistémico. El hiperadrenocorticismo puede ser ocasionado por un exceso de liberación de hormona corticotrópica (CRH) por el hipotálamo, por un tumor pituitario, tumor adrenal o por la administración crónica de esteroides.

Eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal

        Para poder entender e interpretar las pruebas de valoración del hiperadrenocorticismo y dar una terapia adecuada,  es necesario familiarizarse con el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (H-P-A). Sabemos que la regulación de la secreción de esteroides se da a través de la liberación por el hipotálamo de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la cual estimula la secreción de ACTH por la pituitaria anterior, la ACTH ejerce control sobre la secreción adrenocortical de cortisol, cuando el cortisol se eleva,  por retroalimentación negativa va a inhibir la secreción de ACTH y de CRH. En perros además se debe de considerar una variante de la regulación del cortisol,  que es el eje H-P-A donde interviene el lóbulo intermedio de la pituitaria, que también puede producir ACTH y que en condiciones fisiológicas no es importante, pero en condiciones patológicas si puede ser significante.

Etiología

        La causa más común  del hiperadrenocorticismo espontáneo en los perros, es el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria(HDP), con el 80-85% de los casos, con el adenoma de la pars distalis como el tumor más común, seguido por el adenoma de la pars intermedia y algunos casos de carcinoma pituitario funcional. Los tumores adrenocorticales (TA)  representan el restante 15-20% de los hiperadrenocorticismos espontáneos, presentándose con igual frecuencia el adenoma y carcinoma. En el caso de hiperadrenocorticismo iatrogénico, se da por medicación con glucocorticoides tanto administrados en forma local o tópica, como administrados en forma sistémica ya sea por el médico o por el propietario, estos glucocorticoides suprimen por retroalimentación negativa la CRH y ACTH circulantes provocando atrofia adrenocortical bilateral.

Hallazgos clínicos

        El hiperadrenocorticismo espontáneo es una enfermedad que se presenta en edad media a viejos, siendo la edad más común de 8-12 años, sin diferencia significativa en cuanto a sexo, entre las razas más predispuestas a HDP están el Poodle miniatura , Dachshund, Beagle, Bostón Terrier y Bóxer. Cerca del 75% de los HDP ocurren mas frecuentemente en razas pequeñas. Para el tumor adrenocortical  (TA),están predispuestas las razas: Pastor Alemán, Poodle, Dachshunds, Labrador y varios Terrier.

        La mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo muestran más de uno de estos signos: poliuria, polidipsia, obesidad,  abdomen penduloso, distendido o “barrigón”, hepatomegalia, alopecia simétrica bilateral con el pelo en mala condición, letargia, debilidad muscular con atrofia muscular, redistribución de grasa hacia el mesenterio y entre las escápulas, calcinosis cutis, comedones, piel delgada, hiperpigmentación, anestro en hembras, hipertrofia de clítoris, atrofia testicular en machos, jadeo y en algunos pocos casos signos de tipo neurológico (estupor, presión de cabeza contra objetos, ataxia, etc).

        En gatos se han reportado 26 casos, con el 78% siendo hembras, los signos mas comunes en gatos son la poliuria, polidipsia y polifagia, es común encontrar concurrente diabetes mellitus (76% de los casos), a diferencia del perro que sólo lo presenta en un 5% de los casos. Los gatos presentan el clásico abdomen de balón, con hepatomegalia, tambien presentan  anormalidades dermatológicas (alopecia en parches, piel delgada y frágil, etc)

Diagnóstico

        Debe realizarse un plan diagnóstico en perros que presentan varios signos compatibles con hiperadrenocorticismo, y esto debe de incluir hemograma completo, perfil bioquímico y examen general de orina con urocultivo. Los efectos multisistémicos del hiperadrenocorticismo se reflejan en varias anormalidades de la patología clínica. , Pero el diagnóstico definitivo debe de realizarse con las pruebas que valoran el eje H-P-A. , Dentro de las anormalidades clinicopatológicas más encontradas en hiperadrenocorticismo están: el leucograma por estrés con leucocitosis por neutrofilia, eosinopenia y linfopenia, además puede haber policitemia moderada, aumento en alanino aminotransferasa y fasfatasa alcalina, hipercolesteronemia, lipemia, hiperglicemia, hipostenuria o isostenuria, infección de tracto urinario bajo, proteinuria.

Imagenología diagnóstica: las radiografías de tórax y abdomen son necesarias debido que podemos hallar signos radiográficos compatibles con hiperadrenocorticismo, nos puede en algunos casos ayudar a diferenciar hiperadrenocorticismo de origen adrenal del HDP, además de que nos ayuda a confirmar o descartar otras patologías concurrentes.  Los hallazgos radiográficos más comunes en hiperadrenocorticismo son: aumento en el contraste abdominal (por mayor grasa), hepatomegalia, vejiga agrandada, calcificación distrófica de tráquea, bronquios y en ocasiones la piel. En algunos pocos casos se puede determinar una masa de tejido blando o calcificación en el área de la glándula adrenal, lo que es compatible con tumor adrenal, el 50% de los tumores adrenales están calcificados, en tórax puede haber metástasis de carcinomas adrenocorticales. La ultrasonografia es de más ayuda para diferenciar tumor adrenal de HDP, debemos considerar que cuando hay HDP esto causara hiperplasia bilateral adrenocortical por sobreestimulación de ACTH, mientras que el tumor adrenal causa atrofia adrenocortical de la glándula no afectada, por lo que se presenta asimetría de las glándulas adrenales.

Pruebas que evalúan el eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenocortical

        Aunque con la historia clínica, examen físico y hallazgos clínicos son importantes para establecer un diagnóstico presuntivo de  hiperadrenocorticismo, es necesario confirmar el diagnóstico con valoración del eje H-P-A. La determinación del cortisol plasmático, debido a su secreción fluctuante, carece de valor diagnóstico por si sola.

I.-Estudios para establecer el diagnóstico de hiperadrenocorticismo:

II.- Pruebas para diferenciar tumor adrenal de hiperadrenocorticismo dependiente de pituitaria.

        La necesidad de realizar estudios para diferenciar HDP de TA depende de los hallazgos ultrasonográficos de abdomen, del deseo del propietario para considerar una adrenelectomía si hay tumor adrenal y la intención de tener un pronóstico antes de iniciar el tratamiento. Recordando que la probabilidad de que sea HDP es del 85% sin realizar estudios discriminatorios.

        Desafortunadamente ninguna de estas pruebas es perfecta, y todas son capaces de dar falsos negativos y falsos positivos. Si un perro con signos clínicos compatibles con hiperadrenocorticismo produce resultados negativos con una prueba, se debe realizar una prueba alternativa. También se debe considerar que hay perros con enfermedad no adrenal que pueden dar falsos positivos.

A) Prueba de Estimulación con ACTH

Es la primera prueba que debe realizarse para diagnosticar hiperadrenocorticismo, ya que es simple, rápida y no costosa, y sirve para diferenciar hiperadrenocorticismo espontáneo del iatrogénico, es confiable para identificar más del 50% de perros con hiperadrenocorticismo de origen adrenal y cerca del 85% de los HDP.

         La prueba consiste en administrar 2.2UI de ACTH intramuscular y determinar el cortisol plasmático antes de la ACTH y 2 horas después de administrar ACTH. Se puede utilizar 0.025mg de ACTH sintética intramuscular y medir cortisol antes de ACTH y 1 hora después.
Interpretación:   Medición de cortisol posterior a ACTH.

Desventajas: no diferencia hiperadrenocorticismo dependiente de adrenal del dependiente de pituitaria. El estrés crónico por otras enfermedades puede dar resultados elevados, un resultado normal, con signos de Cushing no descarta que no tenga hiperadrenocorticismo.

B) Prueba de Supresión con Dexametasona a Dosis Baja

 

        Es la prueba más utilizada tanto por los médicos internistas, como los dermatólogos para diagnosticar Cushing. En el perro normal la administración de dexametasona IV suprime la liberación de ACTH (retroalimentación negativa), causando una prolongada (horas) disminución del cortisol circulante. En perros con HDP la pituitaria es resistente a la retroalimentación negativa causada por la dosis baja de dexametasona, por lo que el cortisol estará aumentado a las 8 horas de administrar la dexametasona. En el caso de tumores adrenales estos producen cortisol independientemente de la secreción de ACTH, por lo que la administración de dexametasona a cualquier dosis no afecta el cortisol plasmático. Esta prueba es más confiable que la administración de ACTH para confirmar hiperadrenocorticismo, dado que sus resultados son diagnósticos en todos los casos dependientes de adrenal y en el 90-95% de los perros con HDP.
Protocolo: consiste en administrar dexametasona a 0.01mg/Kg IV y medir el cortisol plasmático antes de la administración y 4 y 8 horas después de la administración.

Interpretación:                      4 horas                                    8 horas

        *Perro normal:              -----------                               * menos de 1.5Mcrg/dl
*Perro HDP:               *menos de1.5Mcrg/dl             *mas de 1.5Mcrg/dl
*Perro HPD o TA       *más de 1.5Mcrg/dl                *más de 1.5Mcrg/dl

Desventajas: No sirve para detectar Cushing iatrogénico, es afectada por más variables que la prueba de ACTH, no sirve para monitorear terapia de mitotane, no es confiable para diferenciar HDP de TA.      

C) Radio Cortisol:Creatinina en orina

        El cortisol y sus metabolitos son excretados en orina, midiendo el cortisol en la mañana refleja su liberación por un periodo de varias horas, por lo tanto compensa las fluctuaciones del cortisol plasmático. La concentración de cortisol en orina se incrementa conforme se incrementan las concentraciones plasmáticas, relacionando la concentración de cortisol en orina  a la concentración de creatinina en orina , ofrece una correlación para cualquier diferencia en la concentración urinaria. Se recomienda colectar la orina en casa para evitar el estrés. El radio cortisol:creatinina se determina dividiendo la concentración de cortisol por la concentración de creatinina urinaria.
Interpretación: *Perros normales radio menor de 10X10-6   
*Perros con hiperadrenocorticismo: Radio mayor de 10X10-6
 Desventajas: Aunque es altamente sensitiva no es muy específica, ya que hay otras enfermedades no adrenales que pueden dar un radio alto. Por lo tanto valores normales nos indican que es muy probable que no tenga hiperadrenocorticismo, pero valores elevados no necesariamente indica que el paciente tenga hiperadrenocorticismo. Además no sirve para diferenciar entre origen adrenal y pituitario. Por último esta prueba es de poco valor para monitorear tratamiento de mitotane.

D) Determinación de 17-Hidroxiprogesterona (17HPG)

        La medición de precursores del cortisol, como el 17HPG se ha visto que tiene valor en perros y gatos con signos clínicos y patología clínica compatible con hiperadrenocorticismo, cuando las pruebas de estimulación a ACTH y supresión a bajas dosis de dexametasona son negativas. Las concentraciones séricas de  17HPG se incrementan siguiendo a la estimulación con ACTH, independientemente si el hiperadrenocorticismo es dependiente de pituitaria o adrenal, las muestras se toman cundo se toman las del cortisol durante la prueba de estimulación con ACTH. Desafortunadamente las concentraciones de 17HPG son afectadas por enfermedades no adrenales.

Pruebas endocrinas para diferenciar el origen del hiperadrenocorticismo

A) Prueba de Supresión con Dexametasona a dosis alta

        Esta prueba esta indicada cuando ya se estableció el diagnóstico de hiperadrenocorticismo pero no se ha diferenciado TA de HDP. La dosis  alta de dexametasona inhibe la secreción de ACTH por la pituitaria, a través de retroalimentación negativa en HDP, por lo tanto disminuyendo la concentración de cortisol. Los TA no son afectados, ya que ellos producen cortisol independientemente de la secreción de ACTH. Desafortunadamente un 20-30% de HDP no suprimen su producción de cortisol. Esta prueba tampoco diferencia adenoma de carcinoma adrenocortical.
Protocolo: Administrar dexametasona a 0.1mg/Kg IV y medir cortisol antes de la administración y 8 horas posteriores a la administración.

Interpretación: ..................................cortisol a 8 horas
*Perro con HDP-----------------------Menos del 50% del valor previo.
*Perro con TA o HDP (20-30%)--- 50% o más del valor previo.

B) Determinación de la concentración de ACTH endógena

        La determinación de ACTH endógena basal es la prueba más confiable para diferenciar HDP de TA. No sirve para diagnosticar hiperadrenocorticismo ya que la secreción de ACTH es episódica y en perros con hiperadrenocorticismo se sobreponen los valores con los de perros normales. La prueba requiere un meticuloso manejo de la muestra para evitar valores falsos, aunque actualmente los laboratorios que realizan la prueba, ofrecen tubos de EDTA conteniendo aprotonina  (Trasylol), lo que elimina el manejo complicado de la muestra.

Interpretación: *En perros normales la ACTH va de 13-46pg/ml
*Perros con TA la ACTH es menor de 5pg/ml
*Perros con HDP la ACTH es mayor de 28pg/ml

Tratamiento

 

MITOTANE: O,´p-DDD “lysodren”, es el tratamiento de elección para HDP, ya que lleva a una necrosis selectiva y progresiva de la corteza adrenal, la cual puede ser parcial o completamente destruida dependiendo del protocolo utilizado. El mitotane también se puede utilizar en TA, sin embargo estas neoplasias son más resistentes a sus efectos que las cortezas adrenales normales o hiperplásicas. La eficacia del mitotane es favorable en mas del 80% de los perros con HDP.

a)Terapia de inducción:

        Antes de iniciar la terapia se determina el consumo de agua diaria, el perro normal consume menos de 100ml/kg/24 horas, mientras que el perro polidípsico con HDP, bebe más. Se inicia la terapia con una dosis de 50mg/kg/día, dividido y administrado 2 veces al día con comida. En el caso de perros no polidípsicos, o con diabetes mellitus, la dosis se reduce a 25-35mg/kg, . Debe haber una supervisión de la terapia de inducción con una comunicación diaria con el propietario, para detectar la posible aparición de signos de hipocortisolismo, como son letargia, inapetencia o vómito, la fase de inducción se completa cuando hay una reducción del apetito o cuando el consumo de agua baja a 60ml/kg o menos y se debe de confirmar el control con la prueba de estimulación con ACTH. La meta del tratamiento es alcanzar un resultado de la estimulación con ACTH que sugiera hipoadrenocorticismo ( concentración plasmática de cortisol posACTH menor de 2-5mcrg/dl). En la mayoría de los perros la sintomatología se resuelve y la concentración plasmática de cortisol posACTH menor de 5mcrg/dl, se alcanza a los 5-10 días de iniciar con la administración diaria de 40-50mg/Kg

b)Terapia de mantenimiento

        Debe continuarse dando mitotane en forma periódica, para evitar recurrencia de signos. La dosis de mantenimiento inicial es de 50mg/kg oral dividida en 2 tomas cada 12 horas, 1 vez por semana. Posteriormente se debe ajustar la dosis de acuerdo a los resultados de la prueba de estimulación con ACTH, los cuales se realizan al mes y 3 meses. El objetivo de la terapia es mantener el cortisol plasmático posACTH entre 2-5mcrg/dl
Efectos secundarios:
*Por efecto directo de la droga: letargia, inapetencia, vómito, ataxia, ceguera aparente, estupor.
*Por efectos secundarios a sobredosis:
Hipocortisolismo: anorexia, debilidad, diarrea, letargia, vómito
Hipoaldosteronismo: debilidad, hipotensión, hipovolemia, letargia.
En gatos se ha utilizado el mitotane, pero los resultados son variables, debido a que el gato es más susceptible a los hidrocarbonos clorinados, por lo cual tiende a ser más tóxico.

KETOCONAZOL

        Actúa inhibiendo en forma reversible la esteroidogénesis adrenal al interactuar con el anillo imidazol y citocromo P450, de sistemas enzimáticos esteroidogénicos, sin afectar en forma importante la producción de mineralocorticoides. El ketoconazol se puede utilizar para estabilizar  a los pacientes antes de la adrenalectomía, como tratamiento primario de perros muy pequeños (<5kg) donde medicar  con mitotane es difícil, o bien para el tratamiento de perros con TA que no van a entrar a cirugía, o como ensayo terapéutico por 4-6 semanas, cuando las pruebas diagnósticas no muestran resultados confirmatorios y el perro muestra signos compatibles con hiperadrenocorticismo, también se puede utilizar cuando el paciente no tolera el mitotane.
La dosis inicial es de 5mg/Kg cada 12 horas/ 7 días, después dar 10mg/Kg cada 12 horas por 14 días, realizando la prueba de estimulación con ACTH a este tiempo. Si no se obtienen resultados aumentar a 15mg/Kg. Es necesario considerar que un 30% de los pacientes no responden al tratamiento. El monitoreo se realiza igual que con el mitotane con la prueba de estimulación con ACTH. Los efectos adversos pueden ser debidos a la droga como hepatotoxicidad, o por hipocortisolismo, dependiendo el caso puede reducirse la dosis o bien suspender la medicación.

L-DEPRENYL (Clorhidrato de selegilina) “Anipryl”:

        Es un medicamento que inhibe irreversiblemente la enzima monoaminooxidasa tipo B. Se ha postulado que la concentración de ACTH pituitaria esta controlada por un mecanismo de retroalimentación negativa mediado por la dopamina y que el hiperadrenocorticismo puede originarse por la pérdida de la retroalimentación negativa de la ACTH, lo que conduce a un exceso de síntesis y  secreción de ACTH. El L-deprenyl inhibe el metabolismo de la dopamina, incrementando su concentración en hipotálamo y pituitaria, lo cual a su vez inhibe la secreción de CRH y ACTH, controlando el hipercortisolismo y por lo tanto los síntomas. En los primeros estudios se encontraron buenos resultados, pero el numero de pacientes fue poco. Actualmente en diversos estudios ya con un mayor número de pacientes se ha encontrado que sólo un 20% de los pacientes responden al tratamiento. La dosis de L-deprenyl es de 1mg/Kg una vez al día, incrementando a 2mg/Kg una vez al día si no hay respuesta después de 2 meses.

METYRAPONE

        Es una droga que inhibe la enzima 11-b.hidroxilasa, esta convierte el 11-deoxicortisol a cortisol, en humanos reduce los signos clínicos de hipercortisolismo , dándose como terapia adjunta a la cirugía o radiación de pituitaria, en gatos las dosis que se manejan son de 195-250mg/kg/día, sin observarse toxicidad.

TRILOSTANE “Modrenal” ”Vetoryl”

        Esta droga esta ganando popularidad para el tratamiento de hiperadrenocorticismo en perros en Europa. El trilostane es un inhibidor competitivo de la enzima 3 beta-hidroxiesteroide-dehidrogenasa. Este sistema enzimático interviene en la conversión de pregnenolona a progesterona en la glándula adrenal. El cortisol, aldosterona y androsteniona son producidos a partir de la progesterona a través de varias vías bioquímicas. El trilostane inhibe la producción de progesterona y de sus productos finales. En 2 años de estudios por un grupo de investigadores se encontró que el 82% de los pacientes con HDP mostraron buena respuesta. El tiempo de respuesta es similar al mitotane. La eficacia y seguridad del trilostane se evaluó en Universidades de Glascow, Dublín y Londres, con 78 pacientes con HDP tratados durante 3 años, la dosis de inicio varió de 1.8-20mg/kg, con media de 5.9mg/kg. El trilostane fue bien tolerado en la mayoría de los perros, con solo 2 perros mostrando hipoadrenocorticismo. El trilostane resolvió la PU/PD en 70% de los pacientes y los signos dermatológicos en 62%. con una reducción significativa de las concentraciones de cortisol tanto basal como postACTH después de 12.3 días de tratamiento. La vida media de los perros tratados fue de 661 días, haciendo difícil la comparación con perros tratados con mitotane (810-900 días), debido a que el 65% de los pacientes continuaba vivo al terminar el estudio. El trilostane también se ha utilizado para el hiperadrenocorticismo dependiente de adrenal, con buenos resultados y sobrevivencias mayores a 2 años, pero aún son muy pocos casos para realizar un estudio comparativo con mitotane. El trilostane después de ser absorbido por vía oral tiene un pico de concentración sanguínea de 1.5 horas con disminución a valores basales en 18 horas.  La dosis de trilostane es de 5-10mg/kg/día o bien: perros menores de 5Kg dar 30mg una vez al día, perros de 5-20kg dar 60mg una vez al día, y perros mayores de 20mg dar 120mg una vez al día. Se debe revalorar con prueba de estimulación con ACTH a la 1,3,6y 13 semana, luego cada 6-12 meses. El uso de trilostane en gatos a un no ha sido reportado. Se recomienda no sea manejado por mujeres embarazadas o bien utilizar guantes para su manejo. Los efectos secundarios reportados en perros son menores y consisten en ligera letargia y disminución del apetito a los 2-4 días de iniciar la terapia.

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